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楼主: 米粒

[建言献策] 被操纵的媒体,被操纵的人类

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发表于 2016-8-20 14:57:18 | 显示全部楼层
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发表于 2016-8-20 14:58:42 | 显示全部楼层
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发表于 2016-8-20 15:14:59 | 显示全部楼层
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发表于 2016-8-20 15:24:26 | 显示全部楼层
揭示125000个病毒基因组
作者: 编辑: 来源:生物探索
发布时间:2016-08-19 10:38:57


在地球的内部、地球之上以及地球的周围,微生物的数量达到了10^30,估计超过了银河系中的星星。微生物已知在调控碳固定,维持全球氮、硫、磷和其他营养素的循环中起至关重要的作用,但目前大多数的微生物仍然是无法培养和未知的。美国能源部正以这一“微生物暗物质”作为目标,更好地了解地球微生物的多样性,收集来自自然的教训用于应对能源和环境的挑战。

  然而要探索地球微生物的多样性,要求更多地了解较少研究的,微生物和感染它们的病毒,影响微生物调控全球循环能力的病毒之间的关系。尽管据估计病毒的数量至少比地球上的微生物细胞高出两个数量级,在序列数据库中相比约5万的细菌基因组,当前的测序DNA病毒基因组不超过2,200个。

  在发表于8月17日《自然》(Nature)杂志上的一项研究中,美国能源部联合基因组研究院(DOE JGI)的研究人员利用来自世界各地最大规模采集的组装宏基因组数据集,揭示出了125,000个部分及完整的病毒基因组,其中大多数病毒感染微生物。这 一研究努力将已知的病毒基因数量提高了16倍,为研究人员提供了独特的病毒序列信息资源。

  论文的资深作者、DOE JGI原核生物超级计划负责人Nikos Kyrpides说:“这是第一次有人系统地查看所有的生境及如此大的数据汇编。揭示所有这些新病毒的关键在于我们开发出了敏感的计算方法。”

  “揭开新病毒的一把钥匙”

  第一作者、博士后研究人员David Paez-Espino解释,这涉及采用了一种非针对性的宏基因组学方法,参考了分离病毒和手动监管的病毒蛋白模型,他将其描述为是“迄今为止最大、最多样的数据集”。

  研究小组分析了从DOE JGI综合微生物基因组与微生物组样品(Integrated Microbial Genomes with Microbiome Samples)数据管理和分析系统获得的,来自10个不同类型生境、世界各地3,042个样本的超过5万亿碱基(Tb)的序列。他们努力筛查大堆的数据 集,生成了包含279万个蛋白的125,000多个病毒序列。

  研究小组将病毒序列与多个生境中的多个样本进行了匹配。例如,他们发现一个病毒组存在于海洋过渡区95%的样本中——这一区域定位在海面下200-1,000米之间,在没有充足的阳光照射供微生物进行光合作用。

  通过分析一个CRISPR-Cas系统,研究人员生成了一个包含350万间隔序列 (spacer sequence)的数据库。然后利用这些间隔序列检测了病毒和噬菌体宏基因组,寻找这些片段有可能最初来自何处。利用这种方法,该研究小组还计算确定了 近10,000种病毒的宿主。他们报告说:“大多数的这些联系都是从前未知的,包括在以往未发现病毒的16个原核生物类群中鉴别出了充当病毒宿主的生 物。”

  CRISPR-Cas蛋白的信标

  DOE JGI功能基因组学研究组组长说,Kyrpides开展的鉴别新病毒序列的研究工作将帮助合成生物学研究组开发出一些可以在许多细菌宿主中起作用的新启动 子。“我们正在不断地寻找将跨越许多不同的类群起作用的调控DNA元件,这将使得我们能够构建出可以在许多不同宿主中表达的基因和信号通路。”

  Cheng还预计,Kyrpides研究小组生成的这一扩充的病毒间隔序列将使得研究人员能够寻找到称作为前间区序列邻近基序(PAMs)的其他遗 传序列。在噬菌体中这些序列定位靠近间隔序列,可作为CRISPR-Cas的信标,触发如编辑或调控基因等行为。“人们正在寻找新的PAM序列和新的 Cas9s,有了这一新信息,如果你可以在同一噬菌体上定位间隔序列,看看邻近序列中有什么共有的东西,那么你就可以识别出新的PAM序列。”

  “我们认为发现许多大噬菌体,包括迄今为止报道的最长的噬菌体基因组,指出了常规的病毒组富集和测序策略的一些局限性,有可能让这些研究对具有不同寻常特征的一些新奇的病毒产生偏见,”研究的共同作者Natalia Ivanova说。

  Kyrpides 说:“该研究最重要的一个方面就是没有将焦点放在单一生境上。转而我们检测了全球的病毒组,调查了病毒在所有生态系统中的流动。我们将病毒序列数量提高了 50倍,鉴别出的99%的病毒家族都与以往测序的病毒没有密切关系。我们将充当病毒宿主的微生物类群数量增长了超过一倍,构建出了第一个全球病毒分布图。 这提供了巨大数量的数据供未来的数年进行更详细的研究。”
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发表于 2016-8-20 15:33:26 | 显示全部楼层

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发表于 2016-8-20 16:56:32 | 显示全部楼层
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发表于 2016-8-21 11:39:27 | 显示全部楼层
癌症疗法新篇章——GLEEVEC的故事

GLEEVEC是瑞士诺华 (Novartis) 制药公司研究开发出的治疗慢性脊髓性白血病 (Chronic Myeloid Leukemia,CML) 的一种小分子化学药物。2001年5月10日被美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 批准上市,是当年核准的药物中最重要的一个。这个药物除了它治病救人的善莫大焉的医疗作用,它的出现在药物开发和医疗史上的科学意义十分重大。

  白血病,又被叫做血癌,其生理表现是骨髓产生大量异常的白血细胞,抑制能保护人体免受感染侵袭的正常白血细胞的生成。正常人的白血细胞数目在每立方毫升四千到一万之间,而白血病病人的白血细胞数目增加,可高达四万到七万。慢性脊髓性白血病(CML) 是白血病的一种。95%的CML患者的异常白血细胞中含有一种异常的被名为“费城” (Philadelphia) 的染色体,它的发现可追溯到本世纪60年代。那时,科学家们正学着怎么分离和研究染色体,宾夕法尼亚大学药学院的彼得·诺维博士(Dr. Peter Nowell) 和癌症研究所的戴维·汉格福特博士 (Dr. David Hungerford) 注意到CML病人常有着别于他人的短了一截的22号染色体,他们以所在城市将之命名为“费城”。1973年,芝加哥大学的简尼特·罗尼博士 (Dr. Janet Rowley) 发现这是因为22号染色体的一段错位到了9号染色体上 (?hromosome Translocation) ,而9号染色体上的一段错位到了22号染色体上,22号染色体变短,而且其上形成了一个致癌基因BCR-ABL。这是确立某种特定的基因变化与癌症相关的第一个证据。1983年到80年代末,麻省怀特合德生物医药研究所(Whitehead Institute for Biomedical Research)的戴维·巴尔的摩博士(Dr. David Baltimore)和加州大学洛杉矶分校(UCLA)的欧文·维逖博士(Dr. Owen Witte)的研究发现,BCR-ABL致癌基因导致血细胞中形成一种异常的酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase)BCR-ABL蛋白,这种激酶(Kinase)一直保持生理活性,使调控细胞复制的信号传导途径(Signal Transduction, signal pathway)一直处於活跃状态,从而源源不断地产生更多的异常白血细胞,骨髓正常控制的白血细胞的生成被破坏,形成CML病症。这时,关于CML形成的详细的生理机制才完全建构起来,其它癌症之所以形成的分子机理很少有被研究得如此透彻的。激酶是一种通过将信号蛋白磷酰化而催化激活的酶,抑制激酶可以将信号蛋白及它们涉及的信号传导途径关闭。这时,发展一种小分子药物来抑制激酶从而治疗癌症的概念已经形成。

  很久很久以来,癌症一直等於是死亡的代名词;一纸血癌诊断书更好比是阎罗王的急急索命符。CML病人在诊断后两年内的死亡率为20%到30%,而后每年25%的病人死亡,他们在确诊后的平均存活年数只有三到五年。CML大致可分为三个阶段:慢性期,加速期和暴发期。从初发阶段到暴发期,骨髓内异常细胞数目一直上升,而且扩散至骨髓外。慢性期可潜伏4到5年,在这一阶段,患者症状很轻,往往只在例常的血检时才被检测发现。对大多数患者可使用化疗法(chemotherapy) ,干扰素(interferon)疗法或骨髓移植(bone marrow transplantation)。加速期在6到18个月之间,这时白血球的扩增往往已难用常规疗法控制。而在最后的暴发期,患者只能存活1到6个月。

  传统的化疗法是用毒性较强的药物如Busulfan, Hydroxyurea, Cytosine Arabinoside(Ara-C) 或Dacabazine(DTIC) 等来杀死癌细胞。由於这种方法对癌细胞和正常细胞没有选择性,在治疗癌症的同时,正常的组织也受到损伤,因而带来严重的副作用比如呕吐、腹泻、受感染、缺乏食欲、容易疲倦、记忆迟钝、精神抑郁等。这些副作用给病人带来了痛苦,大大影响他们的生活质量。通过这些疗法,有的病人被治愈,然而很多病人因这副作用先于癌症被治好就死亡。化疗法实际上对降低含“费城”染色体的细胞数目没有效果,只能延长病人寿命大约4年。80年代初出现的干扰素是一种生物技术药物,它对15%到20%的处於慢性期的CML病人可除去大部分的癌细胞,从而降低病人的白血球数目到一定的可容忍的程度。但干扰素对CML病人也不是完全治愈,因为癌细胞仍然残存在病人的骨髓中。干扰素疗法可延长病人寿命大约6年。干扰素需要每天注射,对病人很不方便。干扰素带来的副作用能导致病人体重减轻、能量降低、疲倦、精神压抑等,很多使用干扰素疗法的病人因为这些副作用的影响根本不再可能工作,正常的生活也受到很大影响。骨髓移植法是唯一可能的治愈法,但是这个手术风险相当高,动过这个手术的70%的病人在手术后不到一年就死亡。另外,手术花费高昂。而且,由於需要有合适的骨髓捐赠人,比如子嗣,所以这种手术不是对每个病人都可能的。

  科学家们发现了CML在分子水平上的形成机制后,开始积极探索寻求某种专一地抑制异常蛋白酪氨酸激酶BCR-ABL蛋白的方法。因为这种蛋白将癌细胞和正常细胞区分开来,如果能有选择性地专门地“干掉”这个致癌蛋白,那么正常的细胞以至组织就不会受到伤害,病人在治病的同时不必忍受严重的副作用带来的巨大痛苦。这种建立在基因组研究成果上定靶(Target) 来设计药物的概念和方法比传统的研发药物方式更理性化,致力于治“里”胜于传统的治“表”,是20世纪80年代后的现代制药业研发药物方式的趋势和走向。

  治疗CML的靶标(Target)是异常蛋白酪氨酸激酶BCR-ABL蛋白,一种激酶。激酶家族庞大,在90年代初发现的各种激酶已经有180多个,到2003年分离鉴定出的成员共518个。而且这些家族成员的“关键保留部”,同时也是小分子化合物最可能“袭击” 的地方,都有很大的相似性。这“关键保留部位”证明了它们家族进化源头的同宗。激酶家族成员的各种功能复杂,而且对调控细胞的新陈代谢、生长与凋亡至关重要。所以要找到一个专一地有选择性地只干掉“坏”的激酶,不打扰“好”的激酶的方法在当时是一件很困难很困难甚至被很多人认为是不可能的事情。学术界和工业界都在积极地研究激酶的各种生化性质。随着研究的进展,分离出纯的单一的激酶并在体外稳定培养的技术越来越完善,使在体外研究小分子化合物与激酶的相互作用成为可能并给化学家合成优化更有生理活性的化合物提供了很多的信息。从20世纪80年代末起,瑞士诺华公司癌症研究部门的阿利克斯·梅塔博士 (Dr. Alex Matter) 就一直致力于酪氨酸激酶 (Tyrosine Kinase) 的研究。1993年,他领导的科学家们发现一个小分子化合物能够抑制激酶家族中的蛋白激酶C (Protein Kinase C) 。药物化学部门的以赫格·兹梅门(Dr. Jürg Zimmerman) 为首的化学家们合成了一系列的相关化合物来提高它们的活性、选择性和成为药物所需的各种性质。生物学家尼克·林顿(Nick Lyndon)和伊丽莎白·布奇丹格(Dr. Elisabeth Buchdunger) 领导的小组则负责测试分析这些化合物的生理活性。一系列的化学结构修饰和优化以及生物活性的测试后,他们发现其中一个小分子化合物STI571在体外有选择性地杀死90%的CML癌细胞而留下正常细胞。STI571也即后来的GLEEVEC,STI571是GLEEVEC上市前研发过程中所用的代号。STI是信号传导抑制 (Signal Transduction Inhibition) 的英文缩写, 而571大概指这是他们合成的这一系列化合物中的第571个吧。万分之一的小分子化合物才有可能成为药物,因为许多化合物都有各种各样的难以成为药物的“毛病”:比如在肠胃中不能被吸收,在胃中不稳定,在肝中被分解掉,排出体外太快,在血液中与其它的蛋白结合,毒性太强等等等等(ADMET)。其它的9999个化合物只好作无材补天之叹!而科学家们在他们的一生中除了勤奋地运用他们的聪明才智来解决各种问题,也往往需要运气的惠顾来成就一个药物。后来,计算机模拟的STI571与靶标BCR-ABL蛋白的结合作用,以及X-光结晶技术提供的实验结果都显示STI571能够“袭击”BCR-ABL蛋白的“关键部位”,从而抑制这个蛋白的磷酰化催化作用。
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发表于 2016-8-21 11:39:46 | 显示全部楼层
  好的实验结果已经出来,科学家为他们的结果而高兴,但是诺华公司的管理层却喜忧参半,因为这个好的结果使他们面临一个重大的商业决策:是否将这个药物进到临床实验阶段。这个化合物很有潜力成为治疗CML的药物,但是作为一种特殊的商品,这个商品将来可能有的“消费”市场是很小的。CML是一种罕见的导致生命危险的癌症,在美国每年罹患CML的病人在4千到8千之间,现在共有大约4万CML患者。世界范围内,患CML的比率每年大概为10万分之1.3 。前列腺癌或乳癌患者群的数目是CML的30到40倍。根据塔夫慈中心(Tufts Center) 2002年的调查分析结果,开发一个药物的大致投资为8.97亿美元;加上做市场,广告和推销等的费用越来越贵,贝恩咨询公司(Bain & Co.)估计现在发展一个药物上市总的投资花费大约为17亿美元。制药公司作为一种企业,和通用电气,微软这样的公司一样,仍然需要以盈利来目标来保证企业的生存和发展。如果市场盈利太小,就很难将在药物开发和制造过程中的投资和人力资源花费收回。而在药物开发漫长的过程中,最昂贵的在于后期临床实验阶段(Clinical Trials),而如今一个备选药物经历系统严格的临床实验后成为药物被批准上市的可能性只有千分之一。

  这时,一直与诺华合作,也参与了激酶抑制剂研究的俄勒冈健康和科学大学(The Oregon Health and Science University,OHSU)的布来恩·加克尔博士(Dr. Brian Druker) 知道了诺华管理层的犹豫和忧郁,他对管理层上书说,“要么把这个化合物进到临床实验阶段,要么把这个化合物特许给我。”根据他的科学经验和洞察力,发展STI571能证明定靶设计药物治疗癌症这个概念的成功 (proof of concept) 。梅塔博士也强烈支持这一观点。但生意决策需要基於市场统计分析结果来决定,常常有很多的风险,固然风险之中也可能蕴藏着机会。诺华的总裁丹尼尔·瓦赛拉 (Dr. Daniel Vasella) 慎重考虑后,决定仍然由公司来将此化合物推进到下一个研究阶段。瓦赛拉行医出生,他认为,制药公司虽然以盈利为目标以保证公司和股民受利;同时,药物是一种特殊的商品,提供药品来救死扶伤,减痛延寿以及提高病人的生活质量是制药公司的使命和职责。科学家们提供的数据和结果显示出了他们的实验和理论的逻辑严密、连贯、正确,也很现实和可靠,也反映出了他们的研究热情和坚韧不拔的精神,这些让瓦赛拉能信服他领导的科学家们的判断,再加上瓦赛拉自己的商业直觉,他做了决定!

  於是,1994年起,布来恩·加克尔博士(Dr. Brian Druker) 开始了设计和准备临床实验。1995年STI571在动物体上的实验显示了它的无毒和有效,从这儿的实验结果也知道了大致的可以在人体上使用的剂量。然而1996年11月STI571在狗上的实验显示对肝有毒性,这结果让所有的人都备受打击,整个项目差点就此死掉!拖延到1997年,发现合适的剂量在猴子上对肝并没有毒性。同年,加克尔博士、林顿博士和彼得·格拉夫(Peter Graf)博士研究出了STI571的口服剂配方,取代静脉注射法,并在狗上做了测试证明可行。1998年6月,加克尔博士和UCLA的研究CML的专家查尔斯·索耶斯(Charles Sawyers)等人执导的第一期临床实验正式开始,共招募了149个经干扰素疗法治疗失败后的病人。实验结果非常令人兴奋:对90%的病人,每日服用GLEEVEC 300毫克,一个月后就可见到白血细胞数目下降回归到正常值。在细胞水平的反应则是含费城染色体的细胞数目下降,5个月后甚至完全消失。这样好的结果促使诺华加快了他们的研究速度,仅在一年之后,他们即开始了第二期的临床实验。而CML患者还有他们的家属和朋友从各种渠道知道了GLEEVEC和它的疗效,他们在网上形成互助团,互通声气,要求加入临床实验,甚至收集签名向诺华请愿,督促他们快速生产提供成药,赶快并广泛地将药分发给病人群。第二期临床实验在欧洲和美国的十几个点进行,共7千人参加,结果证明了GLEEVEC的安全和有效。这时诺华即开始准备申请FDA的审核批准。第三期临床实验共有17个国家的177个医院参与,1106个病人随机分配,一半使用GLEEVEC治疗,一半使用干扰素治疗,结果发现GLEEVEC对新诊断的CML病人在细胞水平上的疗效反应比干扰素有效三到四倍,而且舒缓了病人病情发展到加速期的时间。所以,CML病人越早使用GLEEVEC,反应会越好。大规模的临床实验结果发现GLEEVEC可能有的副作用包括恶心、呕吐、浮肿、肌肉抽缩、皮肤过敏,以及头痛或腹泻等,好在这些副作用病人尚可容忍或克服,病人在服药的同时,仍然可以正常地工作和生活。GLEEVEC把以前“索命”的CML变成了一种象关节炎一样的可以日常应付的慢性疾病。

  因为是治疗癌症的新型药物, GLEEVEC的疗效又优于已有的治疗CML的化疗法、干扰素法和骨髓移植法,而且它是一种口服的胶囊,对患者而言,口服药比每天注射方便舒服很多,诺华于2001年2月27日递交了新药的优先申请。由於CML的“索命性” ,而GLEEVEC“克” 这“索命符”,FDA也加快速度来审核诺华的申请材料和成药生产线,2001年5月10日批准通过它上市,总共审批时间2个半月,这个审批速度在审核癌症药和高度复杂的新药史上破了记录。FDA同时要求诺华做更多的研究来证明此药长期的安全性和有效性。到2002年秋季,几乎所有国家都批准通过了GLEEVEC。GLEEVEC从1998年6月临床实验开始到2001年上市,仅历时32个月。对一般的新药而言,这个过程平均需要5到7年。

  总结而言,GLEEVEC是一种新型的治疗CML的小分子化学药物,直接定靶于导致CML的异常酪氨酸激酶BCR-ABL,通过抑制这个酶的活性从而抑制更多的癌细胞的产生,同时它能诱导已生成的癌细胞的凋亡。这种定靶的专一性使它的治疗效率提高和副作用大大减小,95%的病人在服药一到三个月之后就可见到药效,癌细胞减少,血细胞数目可回到正常值。作为一种新型的理性设计的分子定靶药物,GLEEVEC提供了癌症疗法的新途径,对治疗其它的有更大患者群的癌症具有启示作用。它是第一个基於人类基因组研究来定靶激酶(Kinase),调控信号传导的药物,它的药效的确定证明了通过调控细胞信号传导系统来治疗疾病(尤其癌症)这个概念的实现,是科学研究史上的一个重大突破。

  GLEEVEC除了抑制BCR-ABL活性外,也能抑制另外两种激酶PDGF-R (platelet-derived growth factor receptor) 和C-Kit。C-Kit涉及到一种很少见的肠胃基质肿瘤 (Gastrointestinal Stromal Tumors,GIST) 的形成,其病理与CML的相似。在美国,每年大约有2千人左右罹患此病,总患者群大约为5千。2002年FDA也批准通过了GLEEVEC对GIST的治疗作用。C-Kit还涉及到小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer) 的形成。PDGF-R则涉及到一系列其它的癌症。所以诺华现在还在积极研究用GLEEVEC或GLEEVEC与其它药物的综合疗法对肺癌等癌症的治疗作用。

  随着时间的推移,对病人服药后的观察时间更长,发现对处於CML暴发期的病人,GLEEVEC先有作用,而后疾病可能复发。研究发现其原因可能一是因为BCR-ABL蛋白发生变异,构象变化,GLEEVEC不再能与变异的蛋白结合来抑制其活性;其二可能是因为BCR-ABL基因放大使白血细胞增长速度超过了药物控制的能力。科学家们在积极地研究各种可能的解决方案,比如开发新的能同时抑制原型和变异的BCR-ABL蛋白的小分子药物,研究GLEEVEC与其它药物综合的治疗法等等。

  GLEEVEC从2001年上市到现在,虽然市场小,但几年的市场运作下来,GLEEVEC还是盈利的。2002年它的销售额为$6.15亿,比前一年翻了三番。2003年它的年销售额超过了10亿,从而使它跻身于“畅销药” (blockbuster) 之列。这样的盈利有几方面的因素。其一是FDA的扶持。由於患者人数少于20万,市场小,用于治疗这一类疾病的药被称为“孤儿药”(Orphan Drug)。FDA给了一系列优惠政策来鼓励扶持制药公司研发“孤儿药”。这些优惠政策包括七年的市场绝对权,在与产品相关的临床研究方面给予税率优惠,FDA提供在研究设计方面的帮助,以及每年提供最多可达20万美金的资金帮助。其二,GLEEVEC在美国的定价比较昂贵。GLEEVEC成药分400毫克一胶囊或600毫克一胶囊。慢性期病人需要每天服用一片400毫克的胶囊,每年的消费大约为$28,000。对处於CML晚期的病人,需每天服用600毫克到800毫克的胶囊,耗资更巨。但是相比干扰素或骨髓移植的花费,这价格也不是太过分。病人对GLEEVEC的需求仍然不断上升,诺华的成药生产线也日以继夜地运转着。在美国,口服治疗癌症的药由医生开出,MEDICARE医疗保险不给报销。为了使低收入的CML患者也能使用GLEEVEC,诺华在全球所有的制药公司中率先设立了一个帮助项目来提供给他们免费的药物或一定的买药折扣等等。

  GLEEVEC给诺华带来的荣誉则是不可估量的。2001年5月10日,汤普生部长(Health and Human Services Secretary, Tommy Thompson) 召开新闻发布会宣布了FDA批准GLEEVEC上市。参议员们在他们的***辩论中也频频引用GLEEVEC这个典范游说政府加大基础研究尤其癌症治疗研究方面的投资。开发出GLEEVEC令制药业也大受鼓舞:以激酶为靶标的药物开发项目越来越热门,一跃为仅次于GPCR之后的第二大药物开发靶标。GLEEVEC的故事成了现代制药史上的一个经典范例。诺华以前在癌症研究方面处於弱势,开发出GLEEVEC后,它成了癌症药物开发方面的领袖。而且,瓦赛拉当初为病人着想大胆决策以及他设立的帮助低收入CML患者的支持项目,都让病人和其它的股民感动和信任。一个制药公司,既有高新科学技术,又不唯利是图而以关爱病人优先,有什么其它更动人的说法和做法能让饱受病痛折磨的病人放心,让股民紧攥钱袋的手放松呢?2003年诺华是全球前十大制药公司中增长最快的一个,导致增长的因素当然很多,其中GLEEVEC的贡献功不可没。

  回顾整个故事,从1983年确定BCR-ABL蛋白可能作为一个药物靶标到2001年GLEEVEC被FDA批准通过整整花了18年的时间,且再加上60年代时的科学家们在染色体研究方面的奠基工作!把GLEEVEC比成一把斩除病魔的利剑的话,这把利剑的铸成凝聚了成百上千的科学家、医生、技术工作者和其它很多的人的智慧和劳动。2年前我听说一个天津的大夫,中医世家出生,用一剂红小豆加花生衣的偏方治好了女儿的白血病。我再追问讲者关于这个传奇的更多内容,他就语焉不详了。我讲的这个发现GLEEVEC的过程庞大,复杂,漫长,曲折,细致又繁琐,虽然GLEEVEC的故事有它的很多的特殊性,但这个过程差不多是现代西方制药业小分子化学药物开发的基本流程,与道听途说的神奇个例比较,我敢肯定我故事中的药物才是期待神奇疗效新药的病人的“救星” 。
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发表于 2016-8-21 22:53:50 | 显示全部楼层
美国发布攻克癌症“登月计划”,志在5年内取得重大突破
2016-01-17

文|回眸的奇点糕

美国时间1月12号晚上,奥巴马发表了任内最后一次国情咨文。在上次国情咨文的时候他提出了鼓励发展“精准医疗”, 因为当前医疗护理的有效性远不及人们的预期。今年的国情咨文中,他提出“登月计划”,不是上天那个登月,而是一项寻找癌症治愈疗法的“登月计划”。

奥巴马称,美国应当驾驭创新,而非害怕创新。他提出,要展开攻克癌症的“登月”计划,并由副总统Joseph R. Biden Jr.牵头。2015年5月30日,拜登发表一份声明称,他的儿子Beau Biden因脑癌医治无效死亡,年仅46岁。路透社还报道说奥巴马曾表示要借钱给拜登,拜登想过要卖房子以筹资给儿子治疗。



征服癌症这事儿早在1971年的时候时任美国总统尼克松就提出过,并签署了《国家癌症法》(National Cancer Act),还拨款150万美元用于癌症研究和扩大美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NIC)的职责范围。这次拜登的计划也是像实现当年登月计划那样的意志、资金和整体规划来推动癌症研究的治疗和发展。

奥巴马的母亲也因为卵巢癌在1995年去世。在2008年总统大选中,奥巴马和拜登发表癌症抗击计划:未来5年内将联邦政府用于癌症的基金增加一倍,同时与国会合作增加FDA的经费。2009年,已经是总统的奥巴马在当年经济刺激计划中,为NIH拨款100亿美元,绝大部分是用于美国的癌症研究。他俩可谓是坚持不懈地推动癌症研究了。


拜登在1月13号的讲话中说:“……我知道一些研究和治疗方法取得了非常大的突破。仅在过去4年里,就已经看到了惊人的进展。在过去几个月中,我见过差不多200名世界癌症界顶尖的医生、研究人员和慈善人士。”拜登承诺会增加资源以治疗癌症,通过财政拨款、企业投资和个人资助等方式增加癌症研究资金的投入,还有增加适合参与临床试验的癌症患者数量,现在只有5%的癌症患者参与到临床试验中。他的目标是使攻克癌症的进度翻番,在5年内取得本来用10年来完成的进展。

不过具体的细节仍然没有公布,拜登说:“在接下来的一年,我将带领一个专门的、由政府、私人企业、研究人员、医生、患者和慈善机构共同参与的团体来筹集资产,协调‘孤岛’,并增加肿瘤社区每个成员对信息的获取。……我们会鼓励主要的癌症中心达到空前的合作水平,这样我们就能了解更多关于癌症的知识并且知道如何预防。……我们将帮助肿瘤界提高美国和全世界医生的交流,如此世界上最好的癌症中心所提供的治疗也可以应用于任何需要的人。”



最近在旧金山召开的JPMorgan Healthcare conference上,陈颂雄(Dr. Patrick Soon-Shiong,又名黄馨祥)推出了免疫疗法联盟计划(National Immunotherapy Coalition Initiative),准备在今后3年内招募2万患者参与针对20种癌症的复方免疫疗法临床试验,同时参与的公司有Amgen、Celgene等。该计划的目标是寻找毒性更低和更好地用于人体免疫系统的以对抗恶性肿瘤的疗法。而Cancer Moonshot 2020这个计划也是给拜登灵感的源头,2015年11月,拜登和陈颂雄约见,正是在这次见面的时候陈颂雄指出“扩大基因测序,开发个体化肿瘤疫苗是战胜癌症的法宝。”所以此次登月计划会推动免疫治疗、靶向治疗和基因测序等技术的发展。关于免疫疗法的相关报道可以在公众号内搜索“奇点+关键词”(比如奇点免疫疗法),基因小王子周伦同学写了很多哦。

从Google X的纳米药片到机器学习药物发现平台Atomwise,硅谷的创业创新为登月计划提供了一些不同的解决方案。

药物发现公司Atomwise,是借助超级计算机、人工智能和专有算法来预测某种药物的潜在治愈率,从而帮助患者减少发现新药的成本和时间的创业公司。这家公司成立于2012年,是孵化器Y Combinator下面的项目。大多数药物研究需要耗时几个月甚至数年之久,投入的资金达到数百万美元。Atomwise 利用人工智能和机器学习技术,让药物研究的成本降至数千美元,而且能在几天内完成。目前Atomwise软件平台运行着IBM的蓝色基因/Q超级计算机,这使得他们可以完成很多任务,例如评估820万种化合物,并且在几天之内找到多发性硬化症可能的治疗方法。



Y Combinator在一年多以前开始招募生物技术领域的创业团队,现在已经推出了Ixchtel和Notable Labs,都是专注于某些药物对肿瘤细胞的影响方面。有很多硅谷或者以外的创业公司都在研究如何能以更强大的方式去进一步了解疾病并且解决它。YC支持的几个软件创业公司,比如Benchling和Transcriptic的平台可以帮助运行试验、存储和分析大量可以共享的信息。

像波士顿和圣地亚哥在生物技术领域也有很多研究和技术,他们其中的一些已经有了跨国合作项目。比如癌症体液活检公司Guardant Health,声称只需要两管血,他们就可以寻找到肿瘤组织脱落的细胞,并对肿瘤细胞进行测序,分析肿瘤细胞基因变异情况。在为患者避免组织活检的同时,为医生提供更加精准的治疗方案。



还有Flatiron Health,通过大数据分析为癌症的精准治疗提供帮助。Flatiron Health能抓取医患之间各阶段的交互数据。不管这些数据是多模态的,还是非结构化的,他们都可以利用这些数据使其可以与其它数以百万计患者数据,进行比较分析,将治疗情况数据并将数据反馈给医生,这样就能够帮助医生提出更好的治疗方案。

创新当然少不了Alphabet(还是Google比较顺口)。Google X正在开发的药片(Nano Pills),旨在尽早地检查出危及生命的疾病,比如癌症和心脏病等等。这种药片研发背后的理念是:药片释放一组夹杂着抗体或其他蛋白的纳米粒子,其中的抗体或其他蛋白经调整跟全身疾病的某种生物标志物相适应。由于纳米粒子是经过磁化的,在通过循环的血液寻找那些生物标志物之后,它们可以被召回到一个特定的部位,提供查找的结果。然后,这些资料通过一款戴在手腕上的智能设备收集起来。不过Google经常是“想法非常多且大胆,然后就没有然后了”,且不说Google的纳米粒子项目还只是在仿造人体四肢进行测试,前方最大的挑战还是来自监管。虽然Google曾表示纳米粒子与核磁共振及其他临床操作中使用的粒子类似,但由于Google药片需要应用在健康人体中,对其安全要求将会更加严格。

前年7月的时候GoogleX实验室启动了一个名为Baseline Study的项目。这项研究主要是通过收集很多的基因数据,探索在患病初期,人体是怎么运作的。Google最开始将收集差不多175个人的基因和分子信息,然后将会把样本扩大到数千人,并且在这些样本中投入大量的计算资源。然后通过大数据计算,找到每种疾病对应的生物标志物,而缺少这种生物标志物的人,就有患某一种病的可能。一旦Baseline可以定义这些生物标志物,研究人员们就可以检查出,人们是否缺乏它,然后帮助他们调整日常行为,或者研发出一个新的治疗方法。

上文提到的这些项目会不会加入到拜登的登月计划中还不得而知,不过技术的不断发展让我们知道癌症的治愈是可以被期待的。.


Illumina携手盖茨、贝佐斯,要把癌症扼杀在摇篮里


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发表于 2016-8-21 23:00:16 | 显示全部楼层
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